因魚粉短缺，植物蛋白源替代已在水產飼料中廣泛應用，但其含有的抗營養因子能夠引發腸黏膜發生急性和慢性炎癥，進而影響魚類的生長。因而，食源性腸炎是水產養殖中常見的限制性因素。目前，在水產應用中還缺乏抗腸炎的針對性的藥物。 

　　中國科學院水生生物研究所水體生物信息學學科組研究人員，基于前期已揭示的膽堿能抗炎通路可能在魚類腸組織中發揮作用(Wu, et al., 2018)，選用了乙酰膽堿受體的激動劑—青藤堿（sinomenine）作為研發對象，添加入飼料進行抗腸炎添加劑的機理探索。在已發表的斑馬魚腸炎免疫評價體系的基礎上(Li, et al., 2021)，采用斑馬魚豆粕誘導腸炎（Soybean Meal Induced Enteritis，SBMIE）模型，進行藥效評價和膽堿能抗炎通路相關的分子機理探索。目前，已通過飼料添加鹽酸青藤堿，采用免疫基因表達分析、免疫細胞成像、多組學分析（轉錄組和微生物組）等多個層面的方法，揭示了中藥成分青藤堿的抗腸炎機理。 

　　基于前期已發表的加蘭他敏緩解腸炎機理(Wu, et al., 2020)，推測膽堿能抗炎通路中α7nAchR的下游信號可能能更直接激活其抗炎作用。青藤堿在哺乳動物中為α7nAChR的典型激動劑，對魚類可能具有抗炎作用。本研究中，利用斑馬魚食源性腸炎模型（SBMIE），對其進行了預防魚類食源性腸炎的試驗。日糧中添加鹽酸青藤堿，可在病理水平上緩解腸道炎癥，一方面改善了腸絨毛的形態；另一個方面，抑制炎性細胞因子的表達（如TNF-α和IL-1β），同時上調抗炎相關基因表達（如IL-10、IL-22、Foxp3a）。為了系統揭示青藤堿對食源性腸炎的緩解的分子機理，在斑馬魚SBMIE成魚模型中進行了轉錄組學分析，結果提示其抗炎作用與淋巴細胞/白細胞活化、T細胞增殖的負調控，以及淋巴細胞遷移的調控有關。而從代謝通路來說，糖酵解和胰島素信號通路參與了青藤堿所激活的α7nAchR介導的抗炎作用。進一步，在SBMIE幼魚模型中分析了免疫細胞的反應，結果表明加入青藤堿可顯著減輕由豆粕引起的中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的炎性聚集。與此呼應的是，腸組織中CD4⁺或Foxp3⁺淋巴細胞在粘膜皺襞底部的比例較高，暗示調節性T細胞參與抗炎。此外，青藤堿組的16s rRNA基因測序結果顯示，與腸炎相關的TM7、鞘氨醇單胞菌和志賀菌減少，而與糖代謝相關的醋酸桿菌增加。因此，本研究提示青藤堿可同時通過免疫和微生物水平的調節，對預防魚類食源性腸炎來起效，并提出了其作用的假設機理，如下圖： 

　　以上研究結果提示青藤堿在膽堿能抗炎通路中承擔重要角色，能夠顯著改善魚類因飼料引發的腸道炎癥。本研究為開發綠色無公害的飼料添加劑提供了新的候選成分以及模式動物中的篩選方法，將有助于減少抗生素在水產養殖中的濫用。 

　　本研究是在吳南副研究員主持的國家自然科學基金面上項目(31872592)的資助下，由碩士研究生謝家元、黎明、趙旭陽等人共同完成，夏曉勤研究員和吳南副研究員為共同通訊作者。相關研究成果在Frontiers in Immunology雜志上發表（https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.766845/full），題為《Sinomenine hydrochloride ameliorates fish foodborne enteritis via α7nAchR mediated anti-inflammatory effect whilst altering microbiota composition》。 

　　參考文獻： 

　　Li, M., et al., 2021. Establishing the foodborne-enteritis zebrafish model and imaging the involved immune cells’ response. Acta Hydrobiologica Sinica. https://doi.org/10.7541/2022.2021.104. 

　　Wu, N., et al., 2020. Anti-foodborne enteritis effect of galantamine potentially via acetylcholine anti-inflammatory pathway in fish. Fish Shellfish Immunol. 97, 204-215. https://doi.org/10.1016/j.fsi.2019.12.028. 

　　Wu, N., et al., 2018. Integrative transcriptomic and microRNAomic profiling reveals immune mechanism for the resilience to soybean meal stress in fish gut and liver. Front Physiol. 9, 1154. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01154.